我們都知道，***類**是戰(zhàn)勝**感染**的良方。自從青霉素開創(chuàng)了*****的市場后，大量針對(duì)不同致病**的***類**問世。但是，由于**通常會(huì)發(fā)生變異，對(duì)***類**產(chǎn)生耐藥性，當(dāng)病人再次感染這種**后，***會(huì)失去藥效，醫(yī)藥界必須尋找新的***，所以人類與**的戰(zhàn)斗是一場持久戰(zhàn)，即便未來像癌癥、白血病等**有了特效藥，人類對(duì)**感染**的戰(zhàn)斗還會(huì)繼續(xù)。
然而，我們?cè)谶@場持久戰(zhàn)中似乎越來越不利，35年來，只有一類新型****問世，那就是輝瑞公司的Zyyox**?，F(xiàn)在的醫(yī)學(xué)界比任何時(shí)候更需要新型***，由于不少病菌對(duì)現(xiàn)有**素都有了耐藥性，在美國每年有成千上萬的人死于肺結(jié)核和葡萄球菌感染，當(dāng)病人感染了導(dǎo)致肺炎、腦膜炎和中耳炎的鏈球菌后，大約1／3對(duì)青霉素產(chǎn)生了耐藥性，而一種新***的出現(xiàn)，往往能使人類免于一場世界性的災(zāi)難。
大型制藥公司紛紛退出***市場
由于新型***類**的年銷售額不高，比如現(xiàn)在普遍看好的**Cidecin，是用來**奧里斯葡萄球菌感染的心內(nèi)膜炎的，有專家表示，一種**只要能**心內(nèi)膜炎，它就能**任何其它的**類感染。但即使如此具有光環(huán)的Cidecin，其年銷售額*多只有6億美元，這與大型制藥公司一種新藥年銷售額10億美元以上的目標(biāo)不符，而****往往能達(dá)到這些大公司的銷售額目標(biāo)，所以這些公司紛紛轉(zhuǎn)向癌癥類**市場。其實(shí)Cidecin是美國立體制藥公司（CubistPharmaceuticals）從禮來公司購買的，禮來公司還將其藥效持久的***注射劑oritavancin賣給了生物技術(shù)公司Intermune。大制藥公司不愿繼續(xù)涉足***類**的另一原因是**上市的審批障礙?，F(xiàn)在惟一堅(jiān)持研發(fā)新型***的大制藥公司安萬特（Aventis），其新型***類**Ketek（泰利霉素，F(xiàn)DA正在審批中）的上市審批已經(jīng)被美國食品和**管理局（FDA）耽擱兩年了；輝瑞和百時(shí)美的新型***也連續(xù)遭遇審批失敗。禮來公司和羅氏制藥甚至將公司研發(fā)的新型***紛紛賣出。FDA在***類**審批過程中表現(xiàn)謹(jǐn)慎，是因?yàn)?**類**通常具有副作用，包括引起心律失調(diào)和肝臟毒性，為了有效殺死**，***的用量比一般**要高出1000多倍。所以***類**的臨床試驗(yàn)往往需要24000人的參與，這個(gè)**性試驗(yàn)無疑規(guī)模太大，而且即使如此，病人的心臟和肝臟的**性還是不能完全保證。
今年2月，F(xiàn)DA規(guī)定，所有的***類**必須在說明書上寫明"過量服用會(huì)有危險(xiǎn)"的警告語，F(xiàn)DA在解釋這種規(guī)定的理由時(shí)表示，如果致病**對(duì)現(xiàn)在的***產(chǎn)生耐藥性，人類就會(huì)出現(xiàn)青霉素發(fā)現(xiàn)前那樣**感染后的大量死亡。 由于以上的種種現(xiàn)狀，大型制藥公司不愿在***方面加大投入，但是，由于許多**已經(jīng)對(duì)目前常用的***產(chǎn)生了耐藥性，為了不使情況更糟，必須有新型***產(chǎn)品來替代，許多規(guī)模較小的生物技術(shù)公司進(jìn)入這一領(lǐng)域，填補(bǔ)了這項(xiàng)空白。
Vicuron：***"小王國"
目前已經(jīng)進(jìn)入后期臨床和接受FDA審批的幾種***中，除了兩種是由實(shí)力雄厚的禮來公司發(fā)明外，其余均由一家小型公司Vicuron制藥公司開發(fā)，***研究的許多引人關(guān)注的領(lǐng)域，似乎都有這家小公司的足跡。
Vicuron是由美國的生物技術(shù)公司Versicor和意大利的BioSearchItalia公司去年合并而成。Versicor已經(jīng)擁有許多處于初期階段的***研究項(xiàng)目，還有一種**那些**功能受損的病人內(nèi)臟感染的**藥anidulafungin正在接受FDA的評(píng)估。Anidulafungin將對(duì)幾種已經(jīng)銷售的****展開有力競爭，并有望明年上市后，為公司帶來1600萬美元的年銷售額，該藥的*高銷售額有望突破1.84億美元。
BiosearchItalia是幾大***研究中心之一，它已經(jīng)購買了一種***dalbavancin。據(jù)病理學(xué)專家表示，這種藥與禮來公司暢銷若干年的**萬古霉素有些類似，都是在其它***失效后，醫(yī)生們*后用來救命的選擇。但是對(duì)于某些萬古霉素?zé)o力回天的感染病例，dalbavancin卻能起作用。而且dalbavancin在體內(nèi)的持續(xù)時(shí)間更長，這雖然會(huì)帶來嚴(yán)重的副作用，但是注射時(shí)間卻可以間隔更長，病人只需要每周注射一次，從而可以大大減輕病人的痛苦。 Vicuron還有一種***ramoplanin是從基因組療法公司（GenomeTherapeutics）購買的，這種***是**腸道**潛在感染的，但這只是一個(gè)小項(xiàng)目，其年銷售額不會(huì)太高。
令人感動(dòng)的是，由于**耐藥性在快速蔓延，Vicuron積極開發(fā)那些能產(chǎn)生急需的新型***的新技術(shù)，它正在同諾華制藥一起從事兩個(gè)多肽降解酶抑制劑的研究項(xiàng)目，這些抑制劑可以利用全新的靶標(biāo)，研制一系列全新的**殺手。這類研究的惟一競爭對(duì)手來自小公司GENESoft的Zyyox新生代，目前還處于初期臨床階段。多數(shù)公司正在致力于新型***的前沿研究，只有少數(shù)公司在推動(dòng)老版***的上市，而Vicuron兩者兼顧。它還在與許多小生物技術(shù)公司一起從大型制藥公司購買研究項(xiàng)目，這可能是一種雙贏的合作。
新一代*****的研發(fā)
1977年，科學(xué)家**正式發(fā)表文章證明，肺炎鏈球菌對(duì)幾類***具有耐藥性。26年來，肺炎鏈球菌幾乎對(duì)所有的**都產(chǎn)生了抗藥性，目前**這類病菌的優(yōu)選**是葛蘭素史克開發(fā)的***阿莫西林，但是隨著**對(duì)其也逐漸產(chǎn)生耐藥性，其標(biāo)準(zhǔn)劑量已增加了4倍。
為輝瑞公司帶來年銷售額15億美元的***希素美（Zithromax），是抗肺炎鏈球菌的毒性小、使用更方便的**，但是研究表明，已經(jīng)有31%的肺炎鏈球菌對(duì)希素美具有耐藥性。令人高興的是，頂點(diǎn)制藥公司（VertexPharmaceuticals）正在實(shí)驗(yàn)室開發(fā)新一代**藥，也就是說，再過10年左右，新型***將會(huì)上市。
保爾?克瑞夫遜是頂點(diǎn)公司的研究負(fù)責(zé)人，他正在領(lǐng)導(dǎo)公司的化學(xué)家們從事新型***的篩選，他說，公司4年前決定從事*****研究的理由是，耐藥性**越來越多，而且這個(gè)領(lǐng)域的競爭不激烈。僅用了不到一年的時(shí)間，他就找到了很有前景的研究方向：由于旋轉(zhuǎn)酶是**DNA復(fù)制所必須的酶，他決定尋找那些能夠破壞旋轉(zhuǎn)酶的分子。
目前*暢銷的一類***氟喹酮類**如強(qiáng)生公司的左氟沙星和拜耳公司的西普羅，就是通過破壞**的DNA旋轉(zhuǎn)酶作用的。DNA旋轉(zhuǎn)酶可以比作手電筒，一方面為**的DNA復(fù)制提供幫助，另一方面又要消耗細(xì)胞內(nèi)的能量。左氟沙星、西普羅和其它類似物的作用機(jī)理是破壞電燈泡，而克瑞夫遜卻是另一種思路：何不"拿出電池"，切斷能源供應(yīng)？ 所以他們公司尋找的***分子作用機(jī)理是切斷旋轉(zhuǎn)酶的能量供應(yīng)。
克瑞夫遜還非常幸運(yùn)地發(fā)現(xiàn)，另一種與旋轉(zhuǎn)酶類似的分子和旋轉(zhuǎn)酶可以被同一種物質(zhì)抑制，這使得其公司的候選**對(duì)**具有更大的殺傷力，而且這個(gè)意外發(fā)現(xiàn)還表明，候選**能同時(shí)有效破壞兩種不同的分子，從而使**耐藥的可能性大大減少。
安萬特公司開發(fā)的新藥Ketek（FDA正在對(duì)其進(jìn)行審批），能夠通過破壞一種酶的兩個(gè)位點(diǎn)來減少耐藥性。Ketek是對(duì)當(dāng)前使用廣泛的大環(huán)內(nèi)酯物類***的修飾，輝瑞公司的希素美和雅培實(shí)驗(yàn)室的克拉霉素都是大環(huán)內(nèi)酯物類**，大約有1／3的肺炎**已經(jīng)對(duì)所有的大環(huán)內(nèi)酯物產(chǎn)生耐藥性，據(jù)專家表示，**逃避大環(huán)內(nèi)酯物的方式有兩種：一種是通過單一性基因變異，使大環(huán)內(nèi)酯物連接的蛋白質(zhì)發(fā)生改變；另一種是**將**吸收，但在**發(fā)生作用前又將其通過分子泵排出。而Ketek能夠與**內(nèi)的另一處位點(diǎn)作用，這樣**發(fā)生單一性變異時(shí)不再產(chǎn)生耐藥性，同時(shí)對(duì)**來說，Ketek分子太大，不能穿過**的分子泵孔。
但是Ketek雖然是一種很有意義的修飾，但它并不是一種**性的******，它不是一種新的化合物，而只是對(duì)已有的大環(huán)內(nèi)酯物進(jìn)行了一些化學(xué)修飾。正如克瑞夫遜所說，"Ketek擴(kuò)展相同位點(diǎn)的接觸區(qū)域，而我們的**分子作用于完全不同的另一種酶。"
克瑞夫遜的研究成果能同時(shí)破壞**復(fù)制所需的兩種完全不同的分子，這好比一次服用兩種**。實(shí)驗(yàn)室研究表明，**很難找到對(duì)抗**的方式，現(xiàn)在克瑞夫遜已經(jīng)開始對(duì)這些候選**進(jìn)行動(dòng)物和臨床試驗(yàn)。